A oggi il carcinoma pancreatico e’ un tumore praticamente intrattabile, che rappresenta la settima causa di morte per cancro a livello mondiale. Il motivo e’ che tale tumore si sviluppa in un microambiente particolarmente ostile, con ridotta tensione di ossigeno e limitato apporto nutritivo, che porta le cellule tumorali pancreatiche a riprogrammare il proprio metabolismo, acquisendo cosi’ dei vantaggi proliferativi rispetto alle cellule normali.
Recentemente, nella progressione tumorale e’ risultata coinvolta una classe di sette enzimi, chiamati sirtuine, capaci di modificare le altre proteine per il loro ruolo nella regolazione del metabolismo, del microambiente tumorale e della stabilita’ genomica delle cellule cancerose. Tra queste la sirtuina 5 (SIRT5), localizzata nei mitocondri e nel citosol, e’ stata collegata sia alla regolazione del metabolismo in generale sia, in particolare, a quello dell’amminoacido glutammina in diversi tipi di tumore. In tale cornice si colloca un nuovo studio internazionale pubblicato sulla rivista Gastroenterology, che ha visto la partecipazione di un team di ricercatori dei dipartimenti di Medicina sperimentale e di Chimica e tecnologie del farmaco della Sapienza, insieme all’Eppley Institute for Research in Cancer and Allied Diseases dell’Universita’ del Nebraska e con altri centri di ricerca internazionali.
L’obiettivo del lavoro e’ stato quello di definire la funzione di SIRT5 nel carcinoma pancreatico e di utilizzare una strategia farmacologica basata sull’attivazione di SIRT5, come adiuvante della terapia convenzionale a base di gemcitabina, al fine di ridurre la crescita tumorale. “La SIRT5 – spiega Antonello Mai del Dipartimento di Chimica e tecnologie del farmaco della Sapienza – rappresenta una sirtuina mitocondriale non ancora studiata rispetto al suo ruolo nell’adenocarcinoma pancreatico duttale (PDAC)”. “Questo studio – aggiunge Dante Rotili dello stesso Dipartimento – ha rivelato che la SIRT5 e’ down-regolata sia in tessuti umani con PDAC, che nei tumori pancreatici murini”.
Tale riduzione di SIRT5 modifica e attiva l’enzima aspartato aminotransferasi (AST/GOT1), che consente un maggior utilizzo della glutammina da parte delle cellule tumorali, favorendo quindi la loro crescita e sopravvivenza. “Un ridotto livello di espressione di SIRT5 – aggiunge Marco Tafani del Dipartimento di Medicina sperimentale – e’ stato inoltre associato a una ridotta sopravvivenza dei pazienti con adenocarcinoma pancreatico duttale”.
Partendo da tali risultati, e proseguendo le ventennali ricerche nell’identificazione di piccole molecole come ligandi di target epigenetici, e’ stato sintetizzato un attivatore specifico di SIRT5 che, somministrato con la gemcitabina, ha mostrato di ridurre la crescita tumorale in modelli cellulari, in organoidi ottenuti da biopsie di carcinoma pancreatico umano e in modelli animali. “Abbiamo sviluppato una piccola molecola innovativa “first in class”, un attivatore della sirtuina 5 chiamato MC3138″, conclude Sergio Valente, del Dipartimento di Chimica e tecnologie del farmaco. I risultati ottenuti forniscono una nuova potenziale strategia basata sull’attivazione farmacologica di SIRT5, per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma pancreatico con ridotta espressione di questa sirtuina.
