La terapia genica ha il potenziale di cambiare la storia clinica dei bambini affetti da una rara e letale malattia neurodegenerativa di origine genetica, la leucodistrofia metacromatica (MLD). A dimostrarlo sono i risultati a lungo termine – pubblicati oggi sulla prestigiosa rivista The Lancet – che descrivono il profilo di sicurezza ed efficacia, in 29 bambini affetti da MLD, del primo farmaco a base di terapia genica per questa patologia, approvato dalla Commissione europea nel dicembre 2020 e commercializzato come Libmeldy. Libmeldy è prodotto da Orchard Therapeutics ed è frutto di oltre 20 anni di ricerca condotta presso l’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano (SR-Tiget).
Lo studio – coordinato dal professor Alessandro Aiuti, vice-direttore di SR-Tiget e professore ordinario di pediatria presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano – suggerisce l’importanza di intervenire precocemente: la maggior parte dei pazienti sono stati trattati prima che la malattia si manifestasse e hanno mostrato uno sviluppo fisico e cognitivo in linea con quelli dei bambini sani. La ricerca è stata condotta grazie all’alleanza strategica tra Fondazione Telethon, IRCCS Ospedale San Raffaele e Orchard Therapeutics e si è avvalsa della collaborazione di altri ospedali e istituti italiani, tra cui l’Università degli Studi di Perugia per le analisi biochimiche.
Lo studio clinico è stato coordinato sino alla fine del 2015 dalla professoressa Alessandra Biffi, attualmente ordinaria di pediatria e direttore della divisione di oncoematologia pediatrica dell’Università degli Studi di Padova, che insieme al professor Luigi Naldini, direttore di SR-Tiget, ha contribuito allo sviluppo originale della terapia. Lo studio pubblicato su Lancet è il primo a lungo termine sulla terapia genica per la leucodistrofia metacromatica. Include 29 pazienti e dimostra efficacia e sicurezza di Libmeldy nel prevenire la disabilità grave in questi bambini. I medici e ricercatori hanno utilizzato molteplici indicatori, sia molecolari che clinici, per misurare il successo del trattamento: innanzitutto il livello di attecchimento delle cellule modificate nel midollo osseo dei pazienti e la quantità di enzima presente nel liquido cerebrospinale; ma anche lo sviluppo del sistema nervoso centrale – monitorato tramite risonanza magnetica – e l’evoluzione delle capacità cognitive e motorie dei bambini, valutate tramite test clinici standardizzati. “Su 29 pazienti trattati, 25 hanno avuto un percorso di sviluppo sia fisico sia cognitivo del tutto simile a quello di bambini sani o hanno mostrato un rallentamento nella progressione del danno rispetto a quanto atteso.
La terapia si è dimostrata ben tollerata e gli effetti collaterali più importanti sono stati collegati al trattamento chemioterapico che precede l’infusione delle cellule corrette”, affermano Francesca Fumagalli e Valeria Calbi, rispettivamente neurologa ed ematologa presso l’Unità di Ricerca Clinica di SR-Tiget e prime autrici dello studio. Purtroppo, due pazienti trattati – i cui sintomi si erano manifestati prima della somministrazione della terapia – sono deceduti a causa della progressione della malattia. “I risultati dello studio clinico sottolineano l’importanza di intervenire il prima possibile: servono alcuni mesi, dopo l’infusione delle cellule corrette, perché i livelli dell’enzima ARSA tornino normali. La terapia può infatti prevenire la degenerazione a carico del sistema nervoso o rallentarla se somministrata nelle fasi più precoci, ma non può porvi rimedio se la malattia è già in rapida progressione,” concludono le due ricercatrici. Lo screening neonatale è un test semplice e non invasivo: consiste in un prelievo di sangue fatto dal tallone del neonato e permette di riconoscere oltre 40 malattie genetiche metaboliche per cui oggi abbiamo una risposta mirata. Il test è gratuito e viene fatto direttamente in ospedale entro 72 ore dalla nascita.
Purtroppo l’alterazione responsabile di MLD non è ancora parte del test in Italia. “Ora che è disponibile una terapia efficace per la Leucodistrofia Metacromatica, sarà fondamentale avviare il prima possibile i programmi di screening alla nascita per questa patologia – afferma Alessandro Aiuti, coordinatore dello studio – In assenza di un test di screening neonatale è impossibile sapere che la patologia è presente prima che si manifesti – quando, cioè, è spesso troppo tardi – a meno che non ci sia un fratello o una sorella maggiore a cui è già stata diagnosticata. E questo è il dispiacere più grande: il fatto che per ogni bambino che siamo stati in grado di curare con successo prima della comparsa dei sintomi, e che può potenzialmente avere una vita a tutti gli effetti normale, c’è un fratello o una sorella più grande che non ne hanno potuto giovare. Lo screening neonatale può cambiare tutto questo”. MLD è malattia metabolica rara con un caso ogni 100.000 nuovi nati circa. È causata da mutazioni in un gene chiamato ARSA, che codifica per un enzima fondamentale nell’eliminazione dei sulfatidi. Nei bambini con le forme più gravi della malattia, l’enzima non è presente o non funziona e i sulfatidi si accumulano in diversi organi, tra cui il sistema nervoso centrale e periferico, portando a una rapida neurodegenerazione e alla perdita delle principali funzioni motorie e cognitive.
La terapia genica Libmeldy a base di cellule staminali del sangue modificate, prodotta da Orchard Therapeutics e basata sulla ricerca dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano, funziona correggendo le cellule prelevate dai pazienti attraverso vettori lentivirali inattivati. I vettori inseriscono dentro le cellule copie funzionanti del gene ARSA e queste vengono poi infuse nuovamente nel paziente, dove una volta attecchite passano il gene terapeutico alle generazioni di cellule successive. “Una delle caratteristiche fondamentali di questa terapia è che le cellule geneticamente modificate, una volta infuse nel paziente ed attecchite nei tessuti, non si limitano a produrre l’enzima mancante, ma riescono a distribuirlo alle cellule circostanti che vengono così corrette nel loro difetto metabolico. Ciò permette di distribuire il beneficio terapeutico nei tessuti del paziente, incluso il sistema nervoso, e di prevenire così la loro degenerazione, purché si agisca in modo precoce”, spiega Alessandra Biffi.
